À cette époque, l'autorité centrale commençait à décliner dans la partie occidentale de l'Empire romain. À un moment donné entre 432 et 440, sous le règne du successeur du pape Célestin, le pape Sixte III, l'empereur romain Valentinien III a chargé Léon de se rendre dans la région de la Gaule et de régler un différend entre des responsables militaires et civils.
Le pape Sixte III mourut en 440 et, comme son prédécesseur Célestin, fut canonisé comme un saint. Léon, en mission diplomatique au moment de la mort du pape, est choisi pour être le prochain évêque de Rome. Régnant pendant plus de deux décennies, il s'efforça de préserver l'unité de l'Église dans sa profession de foi et d'assurer la sécurité de son peuple contre les fréquentes invasions barbares.
Léon a usé de son autorité, tant sur le plan doctrinal que disciplinaire, contre un certain nombre d'hérésies qui troublaient l'Église occidentale - notamment le pélagianisme (impliquant la négation du péché originel) et le manichéisme (un système gnostique qui considérait la matière comme un mal). À la même époque, de nombreux chrétiens orientaux avaient commencé à débattre de la relation entre l'humanité et la divinité de Jésus.
Dès 445, Léon était intervenu dans ce conflit en Orient, qui menaçait de diviser les églises d'Alexandrie et de Constantinople. Sa résolution finale a été, en fait, rejetée dans certains milieux - ce qui a conduit à la division actuelle entre l'orthodoxie orientale et les "églises non chalcédoniennes" qui n'acceptent que trois conciles œcuméniques.
Alors que la controverse christologique du Ve siècle se poursuivait, le pape a demandé instamment la réunion d'un concile œcuménique pour résoudre la question. Au concile de Chalcédoine en 451, l'enseignement du pape a été reçu comme faisant autorité par les évêques orientaux, qui ont proclamé : "Pierre a parlé par la bouche de Léon".
L'enseignement de Léon confirmait que la personne et la nature divines éternelles du Christ n'absorbaient ni ne niaient la nature humaine qu'il avait assumée dans le temps par l'Incarnation. Au contraire, "le caractère propre des deux natures a été maintenu et s'est réuni en une seule personne."
"Ainsi, sans laisser derrière lui la gloire de son Père, le Fils de Dieu descend de son trône céleste et entre dans les profondeurs de notre monde", a enseigné le pape. "Tout en restant préexistant, il commence à exister dans le temps. Le Seigneur de l'univers a voilé sa majesté sans mesure et a pris la forme d'un serviteur. Le Dieu qui ne connaissait pas la souffrance n'a pas dédaigné de devenir un homme souffrant, et, sans mort, d'être soumis aux lois de la mort."
En 452, un an après le concile de Chalcédoine, le pape Léon dirigea une délégation qui négocia avec succès avec le roi barbare Attila pour empêcher une invasion de Rome. Lorsque le chef vandale Genséric a occupé Rome en 455, le pape l'a affronté, sans armes, et a obtenu une garantie de sécurité pour de nombreux habitants de la ville et les églises où ils s'étaient réfugiés.
Le pape saint Léon le Grand est mort le 10 novembre 461. Il a été proclamé docteur de l'Église par le pape Benoît XIV en 1754. Une grande collection de ses écrits et de ses sermons subsiste et peut être lue en traduction aujourd'hui.
